奥托·弗里施1904年出生于奥地利维也纳的一个犹太艺术世家，父亲是画家，母亲是钢琴家，但他从小就展现出对物理学的浓厚兴趣。1922年他进入维也纳大学学习物理学，1926年获得博士学位，此后在德国的多个物理研究所工作，包括柏林的威廉皇帝化学研究所，在那里他与莉泽·迈特纳（他母亲的妹妹，即他的姨妈）和奥托·哈恩有过合作。

1933年纳粹上台后，作为犹太人的弗里施被迫离开德国，先到英国伦敦短暂工作，1934年应尼尔斯·玻尔之邀到丹麦哥本哈根理论物理研究所工作，从事中子物理和核反应研究。1938年德奥合并后，他的奥地利国籍使他面临更大的危险，但他仍然留在丹麦继续研究。

1938年12月，弗里施到瑞典 Kungälv 探望流亡在那里的姨妈莉泽·迈特纳。当时迈特纳收到了德国化学家奥托·哈恩的来信，哈恩在实验中发现用中子轰击铀会产生钡元素——这一结果从当时的核物理理论看完全无法解释。弗里施和迈特纳经过几天的讨论，结合玻尔的液滴核模型，终于理解了这一过程：铀原子核被中子轰击后像液滴一样分裂成两个大致相等的碎片，同时释放出巨大的能量和多个中子。他们根据爱因斯坦的质能方程估算出每次裂变释放约200MeV的能量。1939年初，弗里施返回哥本哈根后通过实验验证了这一假设，并根据生物学中的细胞分裂（fission）一词将这一过程命名为"核裂变"（nuclear fission）。这一发现开启了原子能时代。

1939年二战爆发后，弗里施来到英国伯明翰大学，与鲁道夫·派尔斯（Rudolf Peierls）合作。1940年3月，他们撰写了著名的《弗里施-派尔斯备忘录》（Frisch-Peierls memorandum），这是历史上第一份从物理原理上论证制造原子弹可行性的技术备忘录。他们计算得出，使用高浓铀-235制造原子弹的临界质量仅约1公斤左右，而非此前普遍认为的数吨，这意味着制造原子弹在工程上是可行的。这份备忘录直接导致了英国"管合金计划"（Tube Alloys）和美国"曼哈顿计划"的启动。

弗里施后来前往美国，参与了曼哈顿计划，在洛斯阿拉莫斯实验室从事核材料临界质量实验工作。战后他回到英国，在剑桥大学卡文迪什实验室任核物理教授，后来担任剑桥大学三一学院院长，1979年在剑桥逝世。